Depuis la fondation de l'Opposition de gauche en 1923, Trotsky avait insisté, malgré les crimes de la direction stalinienne, sur le fait que la lutte pour réformer l'Internationale communiste et ramener ses partis au programme révolutionnaire de ses quatre premiers congrès ne pouvait être abandonnée prématurément. Mais l'arrivée au pouvoir des nazis en Allemagne en 1933, facilitée par la politique désastreuse de Staline, exigeait une reconsidération de cette politique.
Dans les mois qui suivirent, Trotsky attendit de voir si une critique de la politique de Staline allait émerger de l'un des partis du Comintern. Le 7 avril 1933, le Comintern approuva la politique du Parti communiste allemand. Trotsky conclut qu'une nouvelle orientation était nécessaire. Un nouveau parti révolutionnaire mondial était une nécessité historique. Il consacra le reste de sa vie à cette lutte.
Cette conception fut confirmée par son analyse du régime soviétique, contenue dans l'oeuvre monumentale La révolution trahie. La bureaucratie soviétique n'avait pas encore détruit toutes les conquêtes de la Révolution de 1917, mais en tant que caste privilégiée et parasitaire, ses intérêts matériels étaient irréconciliablement opposés à ceux de la classe ouvrière. Elle ne pouvait pas être réformée, mais devait être renversée par le biais d'une révolution politique. Confirmant le pronostic de Trotsky, la bureaucratie stalinienne assuma un rôle consciemment contre-révolutionnaire dans les années 1930, assassinant ses opposants de gauche en Union soviétique dans un génocide politique, et collaborant avec l'impérialisme mondial dans la suppression et la trahison des luttes révolutionnaires de la classe ouvrière en Espagne, en France et au niveau international.
Les cinq années entre 1933 et la fondation de la Quatrième Internationale en septembre 1938 ont été marquées par une lutte continue contre les organisations politiques centristes, en particulier en Europe. Beaucoup d'entre elles ont professé leur sympathie pour la perspective de Trotsky, et certaines se sont déclarées pour la Quatrième Internationale, mais elles ont refusé d'entreprendre la lutte pour défendre l'héritage du bolchevisme.